Ли начал работать еще юношей в издательстве Timely Publications, которое в начале 1960-х сменило название и превратилось в Marvel. Именно в эти годы и взошла звезда создателя Железного человека, Тора и множества других супергероев. Работать публичным лицом для Marvel Ли начал примерно с 70-х: посещал конвенты, читал лекции.
Стэн Ли рассказывал: "На самом деле никаких сценариев не существует. Мы работаем так: я пишу синопсис истории и отдаю художнику. Он рисует комикс, возвращает его мне, и я вписываю слова в изображения". Он никогда и не говорил, что все придумал в одиночку. Совместно с художниками Джеком Кёрби и Стивом Дитко он создал множество супергероев для вселенной Marvel.
В 80-е Стэн Ли перебрался в Калифорнию, чтобы продюсировать экранизации. Эпизодические, но эффектные появления Ли почти в каждой экранизации стали таким же объектом культа, как и камео Альфреда Хичкока.
Ли всегда стремился "очеловечить" своих персонажей, не скрывая их недостатков, что вообще-то противоречило концепции комиксов. Вселенная Marvel и созданные Стэном Ли персонажи оказали огромное влияние на американскую культуру. Без участия Ли не появился бы и один из самых значимых романов XXI века — произведение Майкла Шейбона "Потрясающие приключения Кавалера Клея", удостоенное Пулитцеровской премии.
В 2011 году он получил звезду на Голливудской аллее славы в Лос-Анджелесе, а в 2017-м оставил отпечатки рук и ног у Китайского кинотеатра TCL в Голливуде.
Последние годы жизни Ли был лишен возможности читать из-за проблем со зрением. А чуть более года назад в возрасте 95 лет умерла его супруга Джоан, с которой он прожил всю жизнь.